ショウジョウバエの腸細胞が、食餌中に含まれる栄養素の総量を細胞質の流動性として感知し、腸細胞の生死の運命を決定する機構を備えていることが発見された。食餌中のアミノ酸濃度が高く栄養が多い状況では細胞質流動性が低下して腸での細胞死が起こりにくく、反対にアミノ酸濃度が低く栄養が少ない状況では細胞質流動性が上昇して腸細胞死が増加するという。これは、栄養が少ないときに不要な腸細胞を減らして細胞維持のコストを下げ、腸の恒常性維持を図る仕組みの一つと考えられるとのことだ。

研究の概要：アミノ酸の種類ではなく量によって、腸細胞の数が変化する

理化学研究所と関西学院大学の研究チームは、ショウジョウバエ※1 の腸細胞が、食餌中に含まれる栄養素の総量を細胞質の流動性※2 として感知し、腸細胞の生死の運命を決定する機構を備えていることを発見した。本研究成果は、生物が外界の栄養環境に適応するための新たな仕組みの存在を示し、ヒトを含めた動物の食餌による腸恒常性維持※3 機構の理解につながることが期待できる。論文が「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）」に掲載されるとともに、プレスリリースが発行されている。

※1 ショウジョウバエ：さまざまな研究分野でよく使用されるモデル生物であり、体長2～3mm前後の大きさで、飼育が容易であり、遺伝学的な解析に優れた特徴を持つ。
※2 細胞質の流動性：細胞質の流動性は、細胞の中の粘度やタンパク質などの分子の数によって規定される。流動性が高いほど、細胞の中の分子は動きやすい。
※3 恒常性維持：ここでは、皮膚や消化管など新陳代謝の盛んな組織において、老化・変性した細胞が死んで新しい細胞に置き換わることで、組織の機能や形態が維持されること。

動物の腸は栄養素を吸収する器官であり、腸の細胞は栄養条件の変化を認識し、適応する仕組みを備えている。一般に栄養学では、細胞に取り込まれた栄養素はその種類によって異なる分子機構で感知され、それぞれ異なる細胞機能を制御すると考えられてきた。

今回、研究チームは、ショウジョウバエを用い、食餌中に含まれる栄養素の種類ではなく総量が、腸細胞の中の流動性を制御し、それにより腸細胞の生死が決定されることを発見した。このような機構で細胞数が変化し、栄養条件の変化に適応することができる。

具体的には、食餌中のアミノ酸※4濃度が高い（栄養が多い）状況では細胞質流動性が低下して腸での細胞死が起こりにくくなり、アミノ酸濃度が低い（栄養が少ない）状況では細胞質流動性が上昇して腸細胞死が増加した。これは、栄養が少ないときに不要な腸細胞を減らして細胞維持のコストを下げ、腸の恒常性維持を図る仕組みの一つと考えられる。

※4 アミノ酸、必須アミノ酸、非必須アミノ酸：アミノ酸はタンパク質を構成する成分であり、生物にとってなくてはならない栄養素。タンパク質を構成する20種類のアミノ酸のうち、動物が合成できないアミノ酸を必須アミノ酸と呼び、食餌から摂取しなくても炭水化物や必須アミノ酸から合成できるアミノ酸を非必須（可欠）アミノ酸と呼ぶ。

研究の背景：栄養成分は暗黒の細胞死「エレボーシス」を制御するか

生物を取り巻く栄養条件は、周囲の環境によって大きく変化する。腸は外界の栄養分に直接さらされる器官であり、腸の細胞は栄養条件の変化に常に対応する必要がある。その仕組みの一つとして、さまざまな動物の腸では、細胞が日々入れ替わることで腸の恒常性が維持されている。

本研究チームの研究者は、先行研究において、ショウジョウバエの腸における新しいタイプの細胞死を発見し、暗黒の細胞死（エレボーシス※5）と名付けている。エレボーシスはショウジョウバエの腸細胞の新陳代謝を制御する細胞死であり、腸の機能・形態の恒常性維持に重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、食餌中の栄養成分が腸細胞のエレボーシスを制御するかどうかを調べた。

※5 エレボーシス：腸の細胞を新陳代謝させる分子機構として、本研究チームのディレクターらが2022年に報告した新しいタイプの細胞死。古代ギリシャ語で「暗闇」を意味する「エレボス」が由来。

研究手法と成果：アミノ酸が細胞の状態を制御して、エレボーシスを抑制する

これまで栄養学の分野では、糖分やアミノ酸など種類の異なる栄養素がおのおの違う分子機構を介して細胞に感知され、それにより細胞の機能が制御されると考えられてきた。そこで研究チームはまず、餌に含まれる成分の違いが腸細胞の生死に影響するかどうかを調べるために、アミノ酸あるいはブドウ糖の量が異なる餌をショウジョウバエに与え、腸細胞のエレボーシスへの影響を観察した。

その結果、ブドウ糖量を変えてもエレボーシスの頻度に影響はなかったが、アミノ酸量が低いとエレボーシスが起きやすく、逆に高アミノ酸でエレボーシスが抑制されることがわかった（図2）。

生物がタンパク質の材料として利用するアミノ酸は20種類あり、栄養学的には、体内で合成できない必須アミノ酸※4と合成できる非必須アミノ酸※4に区別される。腸の細胞死においても、特定のアミノ酸がそのアミノ酸固有の働きをしていることが想定されるため、どのアミノ酸がエレボーシスの抑制に寄与するのかを調べた。

興味深いことに、必須アミノ酸か非必須アミノ酸かに関係なく、どのアミノ酸でも一定量以上入れるとエレボーシスが抑制されることがわかった（図3）。すなわち、エレボーシスが起こるかどうかに関しては、摂取する栄養素の種類は重要ではなく、アミノ酸の総量に左右されるということである。

アミノ酸がどのようにしてエレボーシスを制御するのかを明らかにするため、アミノ酸の種類に関係しない共通の性質として、すべてのアミノ酸が細胞内で分解されたときの最終産物であるアンモニア、尿素、尿酸に着目した。実際、高アミノ酸の摂取でこれらの量は増加するが、いずれの増加を阻害しても、エレボーシスの抑制を打ち消すことはできなかった。さらに、細胞に取り込まれても利用されない（代謝できない）アミノ酸類似物質のアミノイソ酪酸※6でも、通常のアミノ酸と同様にエレボーシスを抑制する効果があることもわかった。

※6 アミノイソ酪酸：通常のアミノ酸と構造は似ているが、細胞内ではタンパク質に組み込まれず、また分解もされない分子。

これらの結果は、アミノ酸の分解やタンパク質への合成といった代謝とは関係なく、エレボーシスが制御されていることを示している。

それでは、どのようにして食餌中のアミノ酸が細胞の状態を制御して、エレボーシスが抑制されるのだろうか。

研究チームは、餌中のアミノ酸など小分子が細胞内に取り込まれ、細胞質の流動性を変化させている可能性に着目した。細胞質の流動性をGFP FRAP※7という手法を用いて解析したところ、高濃度アミノ酸やアミノイソ酪酸を食べさせたショウジョウバエの腸では、細胞質の流動性が低くなることがわかった（図4）。

※7 GFP FRAP：GFPは緑色蛍光タンパク質（green fluorescent protein）で、細胞の中の一部の領域でGFPの蛍光を強いレーザー照射により消し、周りのGFPがその領域に入っていく速さを計測するのがFRAP（fluorescence recovery after photobleaching）。GFPのFRAPにより、細胞質の流動性を推定できる。

さらに、アミノ酸やアミノイソ酪酸以外でも、体内で代謝されず細胞質の流動性のみに影響を与える糖分の一種、デオキシリボース※8、アラビノース※8といった小分子においてもエレボーシスが抑制されることがわかった。

※8 デオキシリボース、アラビノース：いずれも五炭糖（5個の炭素原子を含む糖類）の一種。細胞に取り込まれても、エネルギー源としては代謝されない。

最後に、これら一連の観察結果が、人工餌ではなく自然界でのショウジョウバエの食物でも起きるかを調べるために、アミノ酸濃度の低いバナナとアミノ酸濃度の高い酵母菌を食べさせたときの細胞質流動性やエレボーシスへの影響を解析した。その結果、バナナは酵母菌に比べて、細胞質流動性を上昇させエレボーシスを引き起こすことがわかった。

以上の結果をまとめると、食餌のアミノ酸濃度が高い（栄養が多い）状況では細胞質流動性が低下し、腸細胞死は起こりにくくなる。一方、アミノ酸濃度が低い（栄養が少ない）状況では細胞質流動性が上昇し、エレボーシスによる腸細胞死が増える（図5）。これは、栄養が少ないときに不要な腸細胞を減らすことで細胞維持のコストを下げることができるという意味で、生物にとって理にかなっているシステムだと考えられる。

今後の期待：ヒトにも応用可能かを明らかにすることが課題

本研究成果の意義は、大きく二つある。

一つは、細胞は異なる個別の栄養素を個別に感知するという従来の考え方を見直し、少なくともショウジョウバエの腸細胞には、栄養素の総量を細胞質の流動性によって感知する分子機構が存在するということを示した。もう一つは、2022年に発見したエレボーシスは、いまだにその分子機構の詳細は解明されていないが、栄養が細胞質の流動性を介してエレボーシスを制御するということを示した。

著者らは、「今後は、細胞質の流動性がどのような分子機構でエレボーシスにつながるのかを解明することが大事。またこれらの発見が、ヒトなど哺乳類にも応用できるのかを明らかにすることがこれからの課題である」としている。

プレスリリース

栄養の質ではなく、量を感じる腸細胞－栄養素の量を細胞内の流動性で感知する新機構の発見－（関西学院大学）

文献情報

原典論文のタイトルは、「Cytoplasmic fluidity couples nutrient availability and enterocyte fate in vivo」。〔Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Aug 11;123(32):e2602724123〕
原文はこちら（National Academy of Sciences）

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