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高カロリー食が認知機能を低下させる仕組みを解明　脳の遺伝子「PQBP1」の減少が関与、治療への可能性も

2026年10月18日

高カロリー食によって認知機能が低下する仕組みが明らかにされた。高カロリー食によって、PQBP1という遺伝子の発現量が低下することを起点として、脳神経細胞同士をつなぐシナプスの構成分子に異常が生じ、神経回路の働きが低下するとのことだ。帝京大学などの研究グループの成果であり、論文が「Molecular Psychiatry」に掲載されるとともに、プレスリリースが発行された。PQBP1の量を調節することで、過食や肥満、糖尿病に伴う脳機能低下に対する新たな予防・治療法の開発につながる可能性があるという。

発表のポイント

高カロリー食によって認知機能が低下する分子メカニズムを明らかにした。
高カロリー状態では、インスリンシグナルを介してPPARγの機能が抑制され、知的障害やアルツハイマー病との関連が知られるPQBP1の発現量が低下することを発見した。
PQBP1の減少により、シナプス関連分子のRNAスプライシングに異常が生じ、シナプス障害や認知機能低下につながることを明らかにした。
高カロリー食を摂取したマウスにおいて、PPARγの機能を高める糖尿病治療薬やPQBP1などを標的とした遺伝子治療により、シナプス障害と認知機能低下が改善することを示した。

研究の概要：PQBP1という遺伝子の発現量低下を起点とする変化が明らかに

東京科学大学、帝京大学、カリフォルニア州立大学の研究グループは、高カロリー食の継続的な摂取が脳機能の低下をもたらす分子メカニズムを明らかにするとともに、治療法の可能性を示した。

ストレスの多い現代社会では、過食に陥ることも多く、高カロリー食の過剰摂取は肥満の原因となる。高カロリー状態では脳の働きが低下することが、これまでの多くの研究から示されている。また、高カロリー状態の持続が、糖尿病やアルツハイマー病のリスク因子となることも知られている。しかし、高カロリー状態によって、どのような仕組みで脳機能が低下するのか、また、それをどのように予防・治療できるのかはわかっていなかった。

今回の研究では、高カロリー食によって、ヒトの遺伝性知的障害の原因遺伝子の一つとして知られていたPQBP1※1という遺伝子の発現量が低下することを起点として、脳神経細胞（ニューロン）同士をつなぐシナプス※2の構成分子に異常が生じ、神経回路の働きが低下することを世界で初めて明らかにした。

また、本研究により、これまでわかっていなかった高カロリー食による認知機能低下のメカニズムが明らかになり、マウスを用いた実験で示された治療候補には、すでに市販されている糖尿病治療薬も含まれていることから、関連する医薬品も含めてヒトへの応用可能性を検討することが期待される。

さらに、この成果は、PQBP1遺伝子の関与がすでに知られている知的障害やアルツハイマー病についても、同様の経口薬や遺伝子治療を応用できる可能性を示唆している。

※1 PQBP1（Polyglutamine binding protein1）：神経細胞などで働くタンパク質で、RNAスプライシングの調節などに関与する。もともと神経変性疾患に関わる分子として発見され、その後、PQBP1遺伝子の変異がレンペニング症候群などの遺伝性知的障害の原因となることが明らかになった。また、アルツハイマー病などの神経変性疾患との関連も報告されている。
※2 シナプス：神経細胞の軸索終末が別の神経細胞の樹状突起と微小な間隙を介して接続する構造のことをいう。ヒトを含む哺乳類では、軸索の膜電位変化により、軸索終末のシナプス小胞から神経伝達物質が放出され、樹状突起側の受容体に受け止められてシナプス後部の膜電位が変動することにより、神経細胞の電気的変化（脱分極）が別の神経細胞の脱分極へと伝わることによって、一種の電気回路が形成される。したがって、シナプスはすべての脳機能の基礎となる解剖学的構造である。

図1　高カロリー食摂取による大脳ニューロンのシナプスの減少

上から下に伸びる樹状突起（緑色）から横方向にシナプス後部（スパイン）が突起している（緑色）。ここにシナプス前部である軸索終末（赤）が接続する。シナプス前部と後部が接続した成熟シナプスは黄色に見える。樹状突起単位長さあたりのスパインの数、特に黄色のスパインの数を計測することにより、形態学的にシナプスの正常・異常を判断できる。高カロリー食を1週間（HFD 1W）、6週間（HFD 6W）摂取したマウスの大脳皮質では、通常食を摂取したマウス（ND）に比較して、スパイン数と成熟スパイン数が減少している。
〔出典：帝京大学〕

研究の背景：過食による肥満とインスリン抵抗性に伴う認知機能低下のメカニズムは？

ストレスの多い現代社会において、過食や肥満は大きな問題となっている。高カロリー状態は体内のインスリン過剰状態を引き起こし、やがてインスリンに対する組織の反応性の低下やインスリン分泌の低下を経て、糖尿病に至る。こうした過程は脳機能の低下につながるとともに、アルツハイマー病のリスクを高めることも明らかになっている。また、アルツハイマー病の発症以前から、高カロリー状態によって認知機能が低下すると考えられているが、そのメカニズムは明らかになっていなかった。

一方、PQBP1遺伝子は、もともと神経変性疾患の病態に関わる分子として、今回の論文著者らの研究により発見された。その後、欧州で行われた大規模研究により、レンペニング症候群など複数の遺伝性知的障害の原因遺伝子であることが明らかになった。

PQBP1は、pre-mRNAをmRNAへと成熟させる過程である「RNAスプライシング」を調節する因子。ニューロンではシナプス関連分子群が、神経幹細胞では細胞周期分子がPQBP1に依存したRNAスプライシングの標的となることも明らかにされている。

さらに、ニューロンのPQBP1は、アルツハイマー病患者のニューロンにおいて後天的に減少し、シナプスの異常につながることが示されている。また、脳内の自然免疫を担うミクログリアでは、PQBP1がタウ（Tau）を認識し、アルツハイマー病やタウに関連する神経変性疾患における脳内炎症を誘導することも明らかになっている。

研究成果：インスリン感受性に関わるPPARγの関与も明らかに

今回の研究は、高カロリー状態が短期間あるいは長期間持続すると、脳組織において、知的機能に関連する因子であるPQBP1の転写量が低下することを見いだしたことから始まった。アストロサイトやミクログリアではPQBP1転写量に低下はみられず、ニューロンにおいてのみ低下していた。その結果、PQBP1タンパク質が減少し、その主要な機能であるシナプス関連分子のRNAスプライシングが抑制されることで、シナプス関連タンパク質に異常が生じ、最終的にシナプス数の減少と機能異常につながることが明らかになった。

また、PQBP1転写は、糖尿病をはじめとするさまざまな生命現象で重要な役割を果たすことが知られている転写因子PPARγによって調節されていることが明らかになった。さらに、高カロリー状態によって誘導されるインスリンシグナル経路がPPARγをリン酸化し、その転写機能を阻害することで、PQBP1の転写量が低下することも明らかになった。

さらに研究グループは、PQBP1タンパク質の減少によるRNAスプライシングの変化の影響を最も強く受けるシナプス関連分子を、RNA-seq解析によって同定した。

そして、高カロリー食の摂取によって認知機能が低下したマウスに対し、PPARγの機能を高める糖尿病経口治療薬の投与、PQBP1を標的とした遺伝子治療、さらにPQBP1の標的となるシナプス関連分子を用いた遺伝子治療を行った。その結果、これらの治療法が、高カロリー食を摂取したマウスにおけるシナプス障害と認知機能の低下を改善することを、モデル動物を用いた実験で示した。

社会的インパクト：既存の糖尿病治療薬が有用な可能性も

本研究により、これまで明らかになっていなかった、高カロリー状態による認知機能低下のメカニズムが解明された。高カロリー状態によってPQBP1タンパク質が減少し、それに伴うシナプス機能の異常を介して認知機能が低下することが、その主要なメカニズムであることが明らかになった。さらに、鍵となるPQBP1の量を調節することで、過食や肥満、糖尿病に伴う脳機能低下に対する新たな予防・治療法の開発につながる可能性が示された。

今後の展開：ヒトへの応用可能性に期待

今回検討した治療法の中には、すでに市販されている糖尿病治療薬も含まれていることから、関連する医薬品も含め、ヒトへの応用可能性を検討することが期待される。

また、PQBP1遺伝子は知的障害やアルツハイマー病への関与もすでに知られていることから、これらの疾患に対しても、同様の経口薬や遺伝子治療を応用できる可能性があり、今後さらなる検討が必要とされる。

プレスリリース

先端総合研究機構狩野方伸特任教授らの研究グループが、高カロリー食によって認知機能が低下する仕組みを明らかにしました（帝京大学）

文献情報

原典論文のタイトルは、「PQBP1-dependent alternative RNA splicing underlies high calorie diet-induced cognitive impairment」。〔Mol Psychiatry. 2026 Sep 12〕
原文はこちら（Springer Nature）